Вероятность фиксации полезной мутации, приводящей к сокращению времени генерации в изменяющейся среде.

Одним из центральных элементов популяционной генетики является вероятность фиксации. Это вероятностное понимание возможной судьбы новых мутаций. Более того, вероятность фиксации новых полезных мутаций играет важную роль в адаптации популяций к экологическим проблемам. Большой прогресс был достигнут в изучении полезных мутаций, увеличивающих количество потомства. Однако вероятность фиксации полезных мутаций с более коротким временем генерации в различных генетических и экологических условиях не исследовалась.

Результаты

Здесь мы расширяем классический результат вероятности фиксации полезных мутаций, полученный Холдейном, и оцениваем вероятность фиксации полезной мутации с уменьшенным временем генерации в изменяющейся среде. Предполагая, что избирательное преимущество очень мало, мы концентрируем все изменяющиеся факторы окружающей среды на одной величине: эффективном избирательном преимуществе. Используя зависящий от времени процесс ветвления, мы получаем аналитическое приближение для вероятности фиксации полезных мутаций, которые уменьшают время генерации. Затем мы применяем это приближение к четырем интересным биологическим случаям.

Выводы

В этих случаях мы показываем сравнение приближения с точными значениями. Мы обнаружили, что они согласованы, демонстрируя эффективность нашего результата в отношении вероятности фиксации полезных мутаций, обеспечивающих сокращение времени репликации.

Задний план

Краеугольным камнем популяционной генетики является вероятность фиксации, то есть вероятность того, что мутации сохранятся после потери. Это вероятностное понимание возможной судьбы полезных, нейтральных или вредных мутаций. Кроме того, вероятность фиксации новых полезных мутаций существенно влияет на скорость адаптации популяций [1, 2]. Когда новая полезная мутация входит в популяцию, чтобы завершить адаптивный шаг, она должна избежать случайной потери из-за генетического дрейфа, подняться до достаточного количества копий и в конечном итоге быть исправлена. На самом деле частота полезных мутаций со временем колеблется. Когда эта частота мала, генетический дрейф, вероятно, приведет к исчезновению полезной мутации, что требует стохастического процесса. Как только эта частота станет достаточно большой,детерминированная модель может быть использована для аппроксимации дальнейшего увеличения этой частоты. Обычно расчет частоты полезной мутации эквивалентен оценке вероятности того, что полезная мутация выживет на самой ранней стадии сильного генетического дрейфа.

С 1920-х гг. Интерес к вычислению вероятностей фиксации сохраняется в течение почти столетия, и в этой проблеме был достигнут значительный прогресс. Как правило, существует три метода оценки вероятностей фиксации: цепь Маркова, процесс ветвления и диффузионное приближение. Когда можно перечислить особей и генотипы в популяции, метод цепей Маркова может точно определить вероятность фиксации. Поэтому этот метод обычно применим только при очень малой численности населения [3, 4]. Когда размер популяции становится большим, широко используются дискретные процессы ветвления [5,6,7,8,9,10,11,12,13]. Поскольку метод процесса ветвления предполагает, что популяция достаточно велика, чтобы судьба каждой мутации не зависела от всех остальных,это дает приближение к реальной вероятности фиксации. Когда отбор слабый в большой популяции, обычно используются подходы диффузионного приближения [9, 14, 15, 16]. Кроме того, во многих литературах предпринимались попытки интегрировать и согласовать дискретные и непрерывные методы [8, 9, 17, 18].

Классически, если родной дикого типа человек имеет в среднем один потомства на поколение, благотворно мутант имеет в среднем 1 + sпотомства на поколение, где параметр сек( ы>0) является селективным преимуществом. Этот механизм избирательного преимущества определяется как плодовитость, которая является фундаментальной в большом количестве литературы по популяционной генетике [19,20,21,22]. Предполагая распределение потомства Пуассона и небольшой постоянный коэффициент отбора в популяции постоянного размера, Холдейн [20] дает хорошо известный результат, что вероятность фиксации составляет примерно 2 сдля мутации, которая увеличивает плодовитость.

Тем не менее, мутанты многих организмов могут давать такое же количество потомков, как и животные дикого типа, за более короткое время генерации: так называемые мутанты «времени генерации». Например, в популяции бактерий мутант, обладающий устойчивостью к антибиотикам, завершает клеточный цикл и дает двух потомков быстрее, чем индивидуумы, чувствительные к лекарствам. В этом случае уменьшение времени репликации, очевидно, является более подходящим механизмом для достижения селективного преимущества. Wahl и DeHaan [12] впервые продемонстрировали, что классическое приближение 2 sпоскольку вероятность фиксации полезной мутации не сохраняется для этой мутации, что приводит к уменьшению времени развития. Используя модель с потомками, распределенными по Пуассону, со средним значением 2 и слабым постоянным селективным преимуществом, они аппроксимировали вероятность фиксации этого мутанта «времени генерации» как s/ ln (2) для популяции постоянного размера. Следовательно, если предполагается, что все мутации увеличивают количество потомков, это приводит к завышению на порядок 2 ln (2) вероятности фиксации мутации, которая сокращает время репликации.

Было изучено изучение вероятности фиксации при различных генетических факторах и экологических сценариях [23]. В серии статей оценивалась вероятность выживания полезных мутаций при изменении размера популяции [3, 4, 8, 9, 18, 24]. Ewens [24] вывел вероятность фиксации полезной мутации в двух случаях изменения размеров популяции: циклическая последовательность размеров популяции и размер популяции, который сначала увеличивается, а затем остается постоянным. Отто и Уитлок [8] изучали вероятность выживания полезных мутантов в рамках нескольких демографических моделей изменения размера популяции, включая единичное изменение, экспоненциальный рост или сокращение, логистический рост или сокращение и колеблющийся размер. Валь и Герриш [9] исследовали влияние узких мест среди населения на вероятность фиксации. Ламберт [18] и Парсонс и Айва [3,4] разработали вероятность фиксации полезных мутаций при динамическом изменении численности популяции. С тех пор, как Поллак [25] впервые изучил вероятность фиксации в подразделяющейся популяции, большой процесс был сделан в отношении этой вероятности в пространственно неоднородных популяциях [16, 26, 27, 28]. Влияние сцепленных локусов на вероятность фиксации выгодного аллеля широко исследовалось [29,30,31,32]. Исследования зависящего от времени отбора в основном сосредоточены на случайных колебаниях коэффициентов отбора [33,34,35,36]. Недавно Waxman [37], Uecker и Hermisson [38] рассмотрели вопрос об установлении новых полезных мутантов, когда изменение коэффициентов отбора и размеров популяции следует явной тенденции.Пейшл и Киркпатрик [39] получили аналитические приближения для вероятности фиксации благоприятных мутаций в произвольно изменяющейся среде, в которых использовался новый подход, предполагающий небольшие колебания окружающей среды. В этих исследованиях предполагается, что полезные мутации увеличивают среднее количество потомства. Однако, когда мутант дает преимущество во времени генерации, влиянию различных генетических и экологических условий на вероятность фиксации не уделяется достаточного внимания.влиянию различных генетических и экологических условий на вероятность фиксации не уделялось должного внимания.влиянию различных генетических и экологических условий на вероятность фиксации не уделялось должного внимания.

В этой статье мы используем зависящий от времени процесс ветвления для изучения вероятности фиксации мутантов «времени поколения» в изменяющейся среде. Предполагая слабый отбор, мы централизуем все изменения окружающей среды в один параметр: эффективное селективное преимущество, и выводим аналитическое приближение для этой вероятности фиксации. Мы применяем наш результат к четырем захватывающим биологическим случаям, включая монотонное увеличение и периодическое изменение избирательного преимущества в популяции постоянного размера, изменяющийся размер популяции и стохастические колебания в отборе. В этих условиях наше приближение хорошо сравнивается с численным расчетом, что демонстрирует эффективность нашего результата.

Методы

Ветвящийся процесс

В теории вероятностей ветвящийся процесс - это математический объект, известный как случайный процесс. Он используется для моделирования воспроизводства, то есть для моделирования популяции, в которой каждая особь производит стохастическое количество потомков в следующем поколении. Его также можно использовать для моделирования некоторых других подобных динамик, например, разброс фамилий в генеалогии, распространение нейтронов в ядерном реакторе и так далее.

В процессе ветвления с дискретным временем (рис. 1) каждая особь в популяции производит k( k= 0, 1, 2,.) Потомков с заданной вероятностью fkв следующем поколении. Тогда эти потомки обладают одинаковой репродуктивной способностью с предком, то есть каждый из них дает kпотомков с вероятностью fk, и так далее. Ключевая гипотеза модели ветвящегося процесса состоит в том, что распределение потомства каждой особи является независимым и идентичным. Однако эта гипотеза верна только тогда, когда мутантная линия является небольшой частью популяции. Если размер популяции постоянен и мутантная линия становится значительной частью популяции, плотность каждой особи должна зависеть от других.

Родословная человека с ветвящейся моделью процесса. Первоначально в поколении t= 0 есть одна особь. В каждом поколении каждая особь производит kпотомков с заданной вероятностью fk. В этом состоянии линия вымирает через t= 8 поколений.

Вероятность фиксации полезных мутаций в постоянной среде

Предполагая, что особь дикого типа в популяции имеет в среднем rпотомков на поколение, у этой особи будет rtпотомков, а мутант «плодовитости», имеющий селективное преимущество s,будет иметь ( r(1 + s)) tпотомков в tпоколениях. На стадии «роста» популяции воспроизводится много потомства. Из-за предположения о постоянном размере популяции только часть потомства может выжить в следующем поколении, что называется стадией «выборки». Мы используем y( x) как функция генерации вероятности, которая представляет количество потомков, воспроизводимых мутантной линией «плодовитости» в одном поколении, то есть функция генерации вероятности на стадии «роста». У( х) описывается следующим образом : если вероятность того, что индивидуум производит япотомство является ря, у( х) = р0 + р1 х+ р2 х2 +. [40]. Предполагая, что потомство подчиняется распределению Пуассона и среднее количество потомков особи дикого типа равно r= 2, мутант с преимуществом плодовитости sимеет в среднем 2 (1 + s) потомков на поколение. Следовательно,

Мы используем Nдля обозначения размера популяции, которая включает как дикий тип, так и мутант. Поскольку размер популяции постоянен, только Nиз недавно произведенных потомков выживет в каждом поколении. Благодаря предположению, что среднее количество потомков каждой особи дикого типа равно r, вероятность того, что каждое потомство выживет, равна 1 / r. И наоборот, вероятность того, что каждое потомство умрет, составляет 1 - 1 / r. Следовательно, функция, генерирующая вероятность на этапе «выборки», равна z( x) = 1 - 1 / r+ (1 / r) x. Согласно свойству функции генерации вероятности, общая функция генерации вероятности стадии «роста», за которой следует стадия «выборки», равна ϕ( x) = y( z( x)) = yz( x), что является функция генерации полной вероятности количества потомков в «плодовитой» мутантной линии после одного поколения. Следовательно, вся функция генерации вероятностей для мутантной линии «плодовитости» после nпоколения равна

Вычисляя значение функции генерации вероятности при x= 0, мы можем исключить более высокие члены и получить вероятность того, что мутантная линия в конечном итоге исчезнет. Следовательно, вероятность исчезновения мутации «плодовитости» равна \ (q = \ underset _n (0) \). При этом вероятность фиксации мутации «плодовитости» равна [20].

Выявленный выше вывод вероятности фиксации может быть расширен до случая, когда популяция имеет узкие места. Мы предполагаем, что узкие места возникают каждые τпоколений, где τпостоянно. Мутантная линия «плодовитости» испытает τпоследовательных стадий «роста» и одну стадию «выборки», поэтому функция генерации полной вероятности будет

Здесь ϕ( x) можно просто обозначить как ϕ( x) = yτz( x). В частности, ситуация, когда узкие места возникают каждые τ= 1 поколение, равна постоянной численности популяции.

Ниже мы приведем методику расчета вероятности фиксации мутации «времени генерации» [12]. Пусть tg( tgtпоколениях дикого типа мутант «времени поколения» будет производить \ ( ^ _g>\) потомство в среднем. Предполагая, что общая скорость роста как мутантной линии «плодовитости», так и мутантной линии «времени генерации» одинакова, мы имеем \ ( ^ _g>= ^ t \) и получаем

Пусть \ (\ tilde = _r \ left (1 + s \ right) \), тогда \ ( _g = 1 / \ left (1+ \ tilde \ right) \). Когда sочень мало, мы имеем \ (\ tilde \ приблизительно s / \ ln (r) \).

Что касается мутации «время генерации», мутантная линия, наконец, претерпит τ+ 1 поколение между двумя узкими местами популяции. Если мутация этого типа впервые появляется в начале стадии «роста», описанная выше ситуация сначала произойдет до n1 узких мест в популяции. Следовательно, мы имеем

Расширение уравнения. (6) ситуация, когда мутантная линия «времени поколения» подвергается дополнительному поколению, возникает до niпоследовательных узких мест в популяции, мы находим \ (\ left ( _i \ tau + i \ right) \ left [1 / \ left (1+ \ tilde \ right) \ right] \ le _i \ tau \) и имеют \ ( _i \ ge i / \ left (\ tilde \ tau \ right) \).

Когда «время генерации» мутант линия испытывает дополнительное поколение, производящая функция вероятности стадии «роста» с последующим «отбора проб» стадия φ+ ( х) = уτ+ 1 ∘ г( х). Для всех остальных стадий «роста» и «выборки» функция, производящая вероятность, равна ϕ( x) = yτz( x). Например, если τ= 5, \ (\ tilde = 1/20 \), мы получаем n1 ≥ 4. Таким образом, функция генерации вероятностей этой мутантной линии после восьми узких мест в популяции равна

Соответственно, вероятность фиксации мутации «времени генерации» может быть вычислена по формуле. (3).

Вероятность фиксации полезных мутаций в изменчивой среде

Мы исследуем вероятность фиксации полезных мутаций, когда избирательное преимущество sk( sk>0 и sk1, k= 1, 2, 3.) изменяется во времени в изменяющейся среде. Расширяя классический результат для вероятности фиксации полезных мутаций в постоянной среде, Пейшль и Киркпатрик [39] представили эту вероятность в процессе ветвления, зависящем от времени:

В сочетании с функцией генерации вероятности мутанта «время генерации», приведенной выше, вероятность фиксации этой мутантной линии в изменяющейся среде может быть оценена по формуле. (9). Из-за вычислительной сложности вложенной структуры в формуле. В уравнении (9) нам потребуется простое аналитическое приближение для описания этой вероятности. Пейшль и Киркпатрик [39] дали приблизительную оценку вероятности фиксации мутации «плодовитости» в изменчивой среде:

где потомки подчиняются распределению Пуассона, а se- эффективное селективное преимущество.

Здесь мы стремимся разработать аналитическое приближение для вероятности фиксации мутаций «времени генерации» в меняющихся средах с использованием процесса ветвления, зависящего от времени. Во-первых, мы вводим новшества в эталонную среду. В этой эталонной среде, предполагая потомство с распределением Пуассона и небольшой постоянный коэффициент отбора \ (\ overline \) (\ (\ overline >0 \)) в популяции постоянного размера, мы получаем вероятность фиксации «поколения время »мутант как \ (\ overline

= \ overline / \ ln (2) \) [12]. Пусть \ (\ overline \) будет функцией генерации вероятности мутанта «время генерации» в этой эталонной среде, мы определим функцию генерации вероятности этой мутантной линии в поколении kв переменной среде как:

где εk, k= 1, 2, 3,. - функция возмущения в поколении k. εk- гладкая и ограниченная функция, которая отображает [0,1] в [- 1,1], и εk(1) = 0, k= 1, 2, 3,. Предполагая, что потомство подчиняется распределению Пуассона и его мгновенное изменение очень мало в изменяющейся среде, мы имеем max x, k[ εk( x)] ≪ 1, \ ( _ \ left [ _k ^ (x) \ right] \ ll 1 \). Мы подставляем уравнение. (11) в уравнение. (9) и разложим в ряд Тейлора

Здесь \ (\ sigma = >^ \ left (1- \ overline

\ right) \), а O( ε2) обозначает порядок max x, k[ εk2 ( x)] и \ ( _ \ left [ _k (x) _l ^ (x) \ right] \). Среднее количество потомков в эталонной среде больше 1, поэтому мы имеем 0 < σε kограничено, \ ( _ ^ _k \ left (1- \ overline

\ right) ^ k \) в уравнении. (12) сходится для каждой серии сред.

Поскольку селективное преимущество skмутации «время генерации» в различных средах очень мало, то есть sk≪ 1, k= 1, 2, 3,. и \ (\ overline \ ll 1 \) имеем

Пренебрегая членами второго порядка и членами высокого порядка от ( x- 1), мы получаем аппроксимацию функции возмущения εk

ПОПУЛЯРНЫЕ СТАТЬИ