Влияние ультразвуковых маркеров второго триместра на синдром Дауна у беременных пожилого возраста матери

Кафедра акушерства, Медицинская школа Паулиста - Федеральный университет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Rua Carlos Weber, 956, apto. 113 Visage, Vila Leopoldina, 05303-000 Сан-Паулу, Бразилия

Эдвард Араухо Жуниор

Кафедра акушерства, Медицинская школа Паулиста - Федеральный университет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Rua Carlos Weber, 956, apto. 113 Visage, Vila Leopoldina, 05303-000 Сан-Паулу, Бразилия

Луис Клаудио Сильва Буссамра

Кафедра акушерства, Медицинская школа Паулиста - Федеральный университет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Rua Carlos Weber, 956, apto. 113 Visage, Vila Leopoldina, 05303-000 Сан-Паулу, Бразилия

Лучано Маркондес Мачадо Нардоцца

Кафедра акушерства, Медицинская школа Паулиста - Федеральный университет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Rua Carlos Weber, 956, apto. 113 Visage, Vila Leopoldina, 05303-000 Сан-Паулу, Бразилия

Антонио Фернандес Морон

Кафедра акушерства, Медицинская школа Паулиста - Федеральный университет Сан-Паулу (EPM-UNIFESP), Rua Carlos Weber, 956, apto. 113 Visage, Vila Leopoldina, 05303-000 Сан-Паулу, Бразилия

Абстрактный

Целью настоящего исследования было оценить влияние ультразвуковых маркеров второго триместра на частоту синдрома Дауна среди беременных женщин пожилого возраста. Это было ретроспективное когортное исследование 889 одноплодных беременностей в период между 14-й и 30-й неделями с возрастом матери ≥ 35 лет, которые должны были пройти генетический амниоцентез. Ультразвуковое исследование во втором триместре оценило следующие маркеры: увеличение толщины воротной складки, гиперэхогенный очаг сердца, легкая вентрикуломегалия, кисты сосудистого сплетения, одно- или двусторонние пиелоэктазии почек, гиперэхогенность кишечника, одиночная пупочная артерия, короткая длина бедренной кости и плечевой кости, перегибы кисти и стопы. , структурные пороки развития плода и врожденные пороки сердца. Чтобы изучить различия между группами с маркерами и без них,Использовались непараметрические критерии, состоящие из критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Кроме того, были рассчитаны отношения шансов с соответствующими 95% доверительными интервалами. Из 889 беременных женщин 131 (17,3%) представили маркеры, а 758 (82,7%) не представили маркеры на УЗИ во втором триместре. Увеличение затылочной складки (P

1. Введение

Хотя хромосомные аномалии в популяции встречаются редко, от 0,5% до 2% [1], они вносят значительный вклад в повышение перинатальной заболеваемости и смертности [2]. Трисомия - наиболее частая хромосомная аномалия, особенно 21 хромосомы, то есть синдром Дауна. Поскольку синдром Дауна сложно диагностировать в пренатальном периоде и поскольку существует вероятность выживания после рождения, он способствует увеличению статистики случаев умственной отсталости. Таким образом, пренатальный скрининг важен, особенно среди женщин пожилого возраста матери, то есть старше или равного 35 годам [3].

Наличие определенных изменений на УЗИ во втором триместре, называемых маркерами, обеспечивает повышенную чувствительность при скрининге на трисомию 21. Эта чувствительность может достигать 84% и, возможно, превышать 90%, если включены маркеры сердца [4–7].

Задача состоит в том, чтобы различить наличие этих небольших изменений на УЗИ во втором триместре, между хромосомными аномалиями и нормальными плодами, учитывая, что последний также может представлять эти маркеры с частотой от 13% до 17%, что можно рассматривать как быть высоким процентом ложных срабатываний [8]. Важность этой проблемы возрастает среди беременных женщин старшего материнского возраста, когда связь с синдромом Дауна становится более тесной [9]. Если, с одной стороны, эти маркеры позволяют хорошо выявлять анеуплоидию, с другой, они приводят к недопустимо высокому уровню инвазивных процедур, тем самым подвергая хромосомно нормальные плоды риску смерти или ненужных осложнений [10]. Таким образом, УЗИ во втором триместре можно использовать в качестве метода оценки риска анеуплоидии плода,тем самым позволяя паре лучше оценить необходимость инвазивного обследования для оценки кариотипа плода [11].

Целью настоящего исследования было определить ассоциации, которые могут существовать между некоторыми ультразвуковыми маркерами во втором триместре и синдромом Дауна среди беременных женщин преклонного возраста, у которых был проведен хромосомный анализ плода с помощью амниоцентеза.

2. Материалы и методы

Это было ретроспективное когортное исследование 889 беременных женщин в возрасте ≥ 35 лет, перенесших генетический амниоцентез. Настоящее исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Федерального университета Сан-Паулу (UNIFESP). Все пациенты, добровольно согласившиеся на участие, подписали форму согласия.

Настоящее исследование было проведено в отделении акушерства UNIFESP и в больнице Санта-Жуана, Сан-Паулу, штат Пенсильвания, Бразилия. Были выбраны одноплодные беременности между 14 и 30 неделями, которые должны пройти генетический амниоцентез из-за возраста матери ≥ 35 лет, с маркерами синдрома Дауна или без них на УЗИ во втором триместре. Беременные женщины с кровотечением из половых органов в течение последних семи дней, подозрением на преждевременный разрыв плодных оболочек, аномалиями сердечного ритма плода, подозрением на врожденную инфекцию (на основании ультразвуковых изменений) или использование потенциально тератогенных препаратов были исключены.

УЗИ во втором триместре выполняли перед генетическим амниоцентезом с помощью устройства Logic 500 (General Electric Medical System, Милуоки, Висконсин, США), оснащенного конвексным датчиком (3–5 МГц). При этом обследовании оценивалось наличие следующих маркеров: увеличение толщины воротниковой складки (≥6 мм), легкая вентрикуломегалия (предсердие бокового желудочка размером от 12 до 15 мм), кисты сосудистого сплетения, гиперэхогенный очаг сердца, односторонний или двусторонний почечная пиелоэктазия (размер лоханки ≥4 мм между 15-й и 20-й неделями и ≥5 мм между 21-й и 30-й неделями), гиперэхогенность кишечника, единственная пупочная артерия, короткая длина бедра (наблюдаемое / ожидаемое измерение

Для проведения амниоцентеза использовали шприц на 20 мл и иглу 20 G после применения местной анестезии, состоящей из 2% лидокаина. Было собрано 20 мл прозрачной жидкости без загрязнения крови и немедленно отправлено в цитогенетическую лабораторию. Беременные женщины с отрицательным резус-фактором крови, отрицательным непрямым тестом Кумбса или резус-положительным партнером получали анти-D иммуноглобулин в течение 72 часов после процедуры, чтобы избежать сенсибилизации матери.

Данные были перенесены на рабочий лист в программе Excel 2003 (Microsoft Corp., Редмонд, Вашингтон, США) и проанализированы с использованием программы SPSS версии 13.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Расчеты вероятности использовались для поиска каких-либо взаимосвязей между пороками развития плода и / или ультразвуковыми маркерами второго триместра для выявления синдрома Дауна у женщин пожилого материнского возраста, чтобы определить, существуют ли какие-либо связи между присутствием маркеров (по отдельности или в сочетании). ) и наличие синдрома Дауна и для каждого из найденных маркеров связь каждого типа маркера с синдромом. Первоначально был проведен описательный анализ, в котором данные представлены в виде абсолютных частот ( N) и относительные частоты (%) для каждой категории качественных переменных профиля пациентов. Для количественных переменных были рассчитаны средние значения, стандартные отклонения, а также минимальные и максимальные значения. Для исследования возможных связей между парами характеристик или качественных переменных использовались непараметрические критерии, состоящие из критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, когда это необходимо, с уровнем значимости 5%. Комбинированные ассоциации переменных оценивались многомерным способом с помощью анализа соответствий. Расчеты относительного риска и отношения шансов считались значимыми, когда данные находились в пределах 95% доверительного интервала.

3. Результаты

Возраст матери варьировал от 35 до 47 лет, в среднем 38,8 ± 2,9 года для 31 беременной женщины с плодом с синдромом Дауна и 38,6 ± 2,6 года для 858 беременных с хромосомно нормальным плодом без какой-либо статистической разницы. Точно так же гестационный возраст на момент амниоцентеза не выявил каких-либо существенных различий между двумя группами, в среднем 17,7 ± 3,1 недели для случаев синдрома Дауна и 17,3 ± 2,4 недели для плодов с нормальным хромосомом.

Среди 889 беременных женщин 131 (17,3%) представили маркеры, а 758 (82,7%) не представили маркеры на УЗИ во втором триместре.

В таблице 1 представлено распределение 31 плода с синдромом Дауна и их корреляция с ультразвуковыми маркерами, которые показали статистически значимую разницу ( P

Таблица 1

Описание случаев синдрома Дауна по группам с ультразвуковыми маркерами и без них ( P

Группа беременных Синдром Дауна Подарок Нет на месте Всего
С маркерами1914,6%11285,5%131100,0%
Без маркеров121,6%74698,4%758100,0%
Всего31 год3,5%85896,5%889100,0%

В таблице 2 представлено распределение случаев синдрома Дауна между двумя изученными группами, с маркерами и без них, в зависимости от возраста матери, в котором наблюдалась статистически значимая разница для возраста матери 37, 38 и ≥40 лет. Расчет отношения шансов не показал увеличения частоты возникновения синдрома Дауна среди женщин старше 40 лет при наличии ультразвуковых маркеров (OR = 1,74; 95% CI: 0,84–3,57).

Таблица 2

Распределение случаев синдрома Дауна по возрасту матери и ультразвуковым маркерам.

Материнский возраст (лет) С маркерами Без маркеров Статистический анализ ( P Подарок Нет на месте Подарок Нет на месте
35 год446289 P = 0,11
36219191 P = 0,08
372131112 P = 0,03
38291101 P = 0,02
3918194 P = 0,16
≥408176259 P
Всего1911212746

В таблице 3 представлена ​​корреляция между некоторыми ультразвуковыми маркерами второго триместра и синдромом Дауна, с положительной корреляцией с утолщенной затылочной складкой, короткой бедренной костью и структурными аномалиями. В таблице 4 представлены отношения шансов для некоторых ультразвуковых маркеров в отношении синдрома Дауна, показывающие повышенную частоту этого синдрома при наличии утолщенной затылочной складки и короткой длины бедра. В таблице 5 представлены чувствительность, специфичность, а также положительные и отрицательные прогностические значения для ультразвуковых маркеров при возникновении синдрома Дауна.

Таблица 3

Корреляция между ультразвуковыми маркерами и синдромом Дауна.

Маркер Синдром Дауна статистический анализ Подарок Нет на месте
Толщина затылочной складки ≥ 6 мм 31 декабря 35/858 P
Внутрисердечный гиперэхогенный очаг 31 апреля 35/858 P = 0,05
Короткая длина бедра1/312/858 Р = 0,10
Структурная аномалия6/3126/858
 Атрезия двенадцатиперстной кишки15 P
 Атрезия пищевода14
 Кистозная гигрома30
 Менингомиелоцеле 06
 Расщелина позвоночника04
 Врожденный порок сердца12
 Гидроцефалия 05

Таблица 4

Отношения шансов для ультразвуковых маркеров синдрома Дауна.

Маркер Синдром Дауна Соотношение шансов Доверительный интервал (95%) Нет на месте Подарок
Толщина затылочной складки ≥ 6 ммПодарок35 год1214,96,7–33,0
Нет на месте82319
Внутрисердечный гиперэхогенный очагПодарок35 год43.51,1–10,5
Нет на месте82327
Короткая длина бедраПодарок2114,21,3–161,7
Нет на месте85630
Структурный порок развития плодаПодарок26 год67,72,9–20,3
Нет на месте83225

Таблица 5

Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (PPV) и отрицательная прогностическая ценность (NPV) ультразвуковых маркеров для выявления синдрома Дауна.

Маркер Чувствительность (%) Специфичность (%) PPV (%) ЧПС (%)
Толщина затылочной складки ≥ 6 мм 38,795,925,597,7
Короткая длина бедра32,399,833,396,6
Внутрисердечный гиперэхогенный очаг12,995,910,396,8
Структурный порок развития плода 19,397,018,897,1

В таблице 6 представлен расчет шансов между количеством ультразвуковых маркеров и синдромом Дауна. Мы заметили, что чем больше было маркеров, тем выше была вероятность синдрома Дауна.

Таблица 6

Соотношение шансов между количеством ультразвуковых маркеров и синдромом Дауна.

Количество маркеров Синдром Дауна Соотношение шансов Доверительный интервал (95%) Подарок Нет на месте
01238,774686,90,10,0–0,2
11445,28910,410,54,1–23,4
≥2516.1232,713,53,8–46,2

4. Обсуждение

Амниоцентез традиционно предлагался во втором триместре пациентам с высоким риском синдрома Дауна, то есть беременным женщинам преклонного возраста матери. Однако, используя только этот параметр для скрининга, диагностируется только около 31% случаев трисомии 21 с частотой ложноположительных результатов от 13% до 14% [12]. Исследование маркеров анеуплоидии на УЗИ во втором триместре демонстрирует высокий уровень ложноположительных результатов (от 12% до 15%) из-за высокой частоты этих маркеров в группах низкого риска и, особенно, из-за низкой чувствительности, когда эти маркеры присутствуют отдельно. [13]. Поэтому важно определить и изучить этот тип населения отдельно, чтобы добиться большей надежности скрининга и лучших результатов для выявления хромосомных аномалий [10].

Было высказано предположение, что нормальное ультразвуковое исследование во втором триместре снижает исходный риск синдрома Дауна на 50–80% [11, 14, 15]. В настоящем исследовании был получен аналогичный результат, согласно которому риск снизился на 90% при отсутствии ультразвуковых маркеров и / или структурных пороков развития.

Согласно Nyberg et al. [8], при наличии хотя бы одного маркера риск синдрома Дауна увеличивался в два раза по сравнению с исходным риском; при наличии двух маркеров риск возрастал в десять раз, а при наличии трех и более маркеров риск повышался более чем в сто раз. С другой стороны, хотя Benacerraf [16] также показал, что в присутствии одного маркера риск увеличивается вдвое, они показали, что в присутствии двух или более маркеров риск увеличивается в 23 раза. В настоящем исследовании при наличии одного маркера риск увеличивался в 10,5 раз, а при наличии двух или более маркеров риск увеличивался в 13,5 раз.

Увеличение затылочной складки (≥6 мм), без сомнения, является маркером, наиболее коррелирующим с синдромом Дауна во втором триместре, и присутствует примерно в 39–45% случаев [16]. В настоящем исследовании мы наблюдали чувствительность воротниковой складки 39% со специфичностью 96%, что было статистически значимым. Хотя специфичность этого маркера была сходна со специфичностью, обнаруженной DeVore [17] и Aagaard-Tillery et al. [18] (99,2%, 99%, соответственно) того же не произошло с чувствительностью (28,8% и 18%, соответственно). Вариабельность специфичности может сопровождаться еще большей вариабельностью отношения правдоподобия (LLR), при этом предыдущие исследования показали коэффициенты 53,4 и 49, соответственно, тогда как настоящее исследование определило LLR, равное 15. Другие исследования, с другой стороны, показали. LLR от 10 до 17 [8, 15, 19].

Наличие структурной аномалии на протяжении многих лет оставалось хорошим параметром для диагностики синдрома Дауна [19]. В настоящем исследовании структурные аномалии показали чувствительность 19% при специфичности 97%. Наиболее частым пороком развития в случаях синдрома была кистозная гигрома (50%). Эти результаты согласуются с данными других авторов, таких как Sohl et al. [20] и Bromley et al. [15], которые описали структурные пороки развития с чувствительностью от 16,4% до 19,5% при скрининге этого синдрома, соответственно.

Похоже, что более короткое бедро не является хорошим маркером анеуплоидии Дауна. Более короткое бедро было показано только в 1 из 31 случая Дауна. Более того, предыдущие исследования сообщают о высокой частоте этого маркера среди эуплоидных особей [21, 22]. В настоящем исследовании риск увеличился в 14 раз с очень широким доверительным интервалом, что отражается в низкой точности. Аналогичным образом Cho et al. [23] отметили, что короткая длина бедра является плохим маркером синдрома Дауна у корейского населения.

Внутрисердечный гиперэхогенный очаг является спорным маркером, поскольку он часто встречается среди здорового населения во втором триместре [24]. В других исследованиях этот маркер коррелировал с синдромом Дауна в соотношении от 16% до 18% [25, 26]. В настоящем исследовании этот маркер присутствовал в 10,3% хромосомно измененных случаев. Большинство из них присутствовало вместе с другими ультразвуковыми маркерами, таким образом, представляя статистически значимую тенденцию к ассоциации с повышенным риском. Однако, когда он присутствует отдельно, этот маркер не обнаруживает значимой связи с синдромом Дауна.

Врожденный порок сердца (ВПС) присутствовал у одного плода с синдромом Дауна (1/31 = 3,2%) и у двух эуплоидных плодов (2/858 = 0,23%). Мы включили случаи ИБС в группу структурных пороков развития, поскольку количество случаев было недостаточным для их корреляции с синдромом Дауна. Это произошло из-за низкого гестационного возраста на момент УЗИ (17 недель), когда частота выявления ИБС ниже, чем через 20 недель [27]. Кроме того, ультразвуковые исследования проводились специалистами по ультразвуковой диагностике, не имеющими опыта в области эхокардиографии плода, что оправдывает низкую частоту выявления. Основным структурным ИБС у плодов с синдромом Дауна является дефект атриовентрикулярной перегородки [28]; однако частота выявления этой ИБС при пренатальном УЗИ невысока [29].

В настоящем исследовании мы выполнили статистический расчет, сравнивающий диагноз синдрома Дауна при наличии и отсутствии ультразвуковых маркеров. При рассмотрении расчета с двумя маркерами чувствительность заметно снизилась до 29,4%, но с увеличением специфичности до 97%. Таким образом, мы посчитали, что УЗИ во втором триместре имеет высокую вероятность скрининга синдрома Дауна при наличии как минимум двух маркеров в популяции беременных женщин пожилого возраста матери.

Использование ультразвуковых маркеров во втором триместре для скрининга синдрома Дауна подвержено предвзятости, поскольку до сих пор нет окончательных исследований относительно чувствительности и специфичности каждого маркера или набора маркеров [30]. Однако благодаря соответствующей стандартизации типов популяций и проведенных исследований анализ этих маркеров станет лучше, потому что взаимодействия каждого маркера, отдельно или в сочетании с другими маркерами, будут оцениваться, что приведет к вторичному анализу. скрининг на синдром Дауна в триместре, который в целом более надежен [31].

Точность УЗИ как скринингового обследования на синдром Дауна была улучшена за счет объединения его результатов в первом триместре беременности с биохимическим скринингом в первом и втором триместре (исследование FASTER). В настоящее время доступен гораздо более точный инструмент для скрининга. Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) способно обнаружить трисомию 21 непосредственно на свободных фрагментах ДНК плода в кровотоке матери. Обладает высокой точностью; однако это связано с более высокими затратами и доступностью оборудования, которое не всегда предоставляется, в основном в развивающихся странах, таких как Бразилия. Это делает генетический ультразвук относительно надежным инструментом скрининга, таким образом поддерживая исследовательскую работу, проводимую с целью более эффективного использования этого инструмента.

5. Заключение

Таким образом, увеличенная воротная складка и наличие структурных аномалий представляют значительную связь с синдромом Дауна, особенно когда она связана с другими ультразвуковыми маркерами, у беременных женщин пожилого возраста матери.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов относительно публикации данной статьи.

ПОПУЛЯРНЫЕ СТАТЬИ